Chloroquine gây hại các tế bào như thế nào?

Chloroquine gây hại các tế bào như thế nào?

Sự lây lan của bệnh dịch đại dịch COVID-19 do Hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng coronavirus 2 (SARS-CoV-2) gây ra đã đến gần như mọi quốc gia trên thế giới, với hơn 3,11 triệu trường hợp và hơn 217.000 ca tử vong tính đến ngày 29 tháng 4 năm 2020

Đặc điểm lâm sàng của COVID-19 nặng

Hầu hết bệnh nhân mắc bệnh nhẹ hoặc không có triệu chứng, nhưng có khoảng 20% bệnh nhân mắc bệnh nặng hơn. Nhìn chung, bệnh hiểm nghèo hoặc rất nặng xảy ra ở khoảng 5% bệnh nhân.

Những bệnh nhân này bị rối loạn nhịp tim, bệnh thận cấp tính, phù phổi, sốc nhiễm trùng và hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS). Các cơ quan quan trọng khác cũng bị ảnh hưởng ở một số bệnh nhân, chẳng hạn như tim, thận, gan hoặc đường tiêu hóa, gây tổn thương đa cơ quan. Những cá nhân lớn tuổi hoặc mắc bệnh tiềm ẩn có nguy cơ mắc bệnh nặng và tử vong.

Chloroquine và hydroxychloroquine hứa hẹn gì?

Trong trường hợp không có vắc-xin hoặc tác nhân trị liệu mới, các loại thuốc cũ được phê duyệt đang được khám phá để kiểm tra xem chúng có thể được tái sử dụng chống lại COVID-19 hay không. Các thí nghiệm cho thấy virus SARS-CoV-2 bị ức chế bởi chloroquine chống sốt rét và dẫn xuất của nó, hydroxychloroquine trong ống nghiệm. Cả hai loại thuốc này đã được sản xuất thương mại để điều trị bệnh sốt rét trong nhiều thập kỷ. Hydroxychloroquine cũng được sử dụng trong điều trị một số rối loạn tự miễn dịch như lupus ban đỏ hệ thống (SLE).

Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy cả hai loại thuốc này hoạt động tốt hơn nhóm đối chứng trong việc kiểm soát viêm phổi và ngăn ngừa nó trở nên tồi tệ hơn, cải thiện các phát hiện về hình ảnh phổi, đẩy nhanh chuyển đổi huyết thanh và rút ngắn quá trình điều trị bệnh.

Các loại thuốc có thể hoạt động bằng cách ngăn chặn sự xâm nhập của virus vào tế bào chủ, có thể ức chế quá trình glycosyl hóa và làm tăng độ pH của endosome và lysosome. Các đặc tính ức chế miễn dịch của chúng cũng có thể làm giảm cơn bão cytokine hiện được cho là có nhiều biểu hiện của COVID-19.

Hiểu độc tính của chúng

Các loại thuốc đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị khẩn cấp COVID-19. Tuy nhiên, mặc dù đã được chứng minh về tính an toàn và hiệu quả, những loại thuốc này có thể có tác dụng phụ nghiêm trọng như tiêu chảy, đau bụng và rối loạn nhịp tim, cũng như tổn thương võng mạc. Một nghiên cứu cho thấy nguy cơ tổn thương gan và thận cao hơn khi những thuốc này được sử dụng trong COVID-19.

Ngưỡng trên mức độc tính xảy ra, giới hạn về hiệu quả và tác dụng phụ phải được hiểu rõ ràng để đạt được một chế độ dùng thuốc tối ưu, đặc biệt là đối với các nhóm phụ có nguy cơ cao.

Việc nghiên cứu này đã được hoàn tất như thế nào?

Nghiên cứu hiện tại đã xem xét tám loại tế bào khác nhau trong nuôi cấy, cụ thể là võng mạc, cơ tim, phổi, gan, thận, nội mạc và biểu mô ruột. Chúng được ủ với chloroquine hoặc hydroxychloroquine với liều lượng (0,017 đến 1000 μM) trong 72 giờ.

Thiết bị ủ có thể thực hiện hình ảnh dài hạn về sự thay đổi của tế bào động, chụp ảnh cứ sau 3 giờ, và do đó thông báo cho các nhà điều tra về mô hình tăng sinh tế bào.

Các nhà khoa học cũng tìm thấy chỉ số chọn lọc SI cho cả hai loại thuốc cùng với nồng độ mô dự đoán bằng cách sử dụng mô hình dược động học dựa trên sinh lý (PBPKM) cho từng cơ quan đích.

Kết quả cho thấy gì?

Nghiên cứu cho thấy hydroxychloroquine an toàn hơn đáng kể so với chloroquine ở tim, gan, phổi và thận. Cloroquine ở mức trên 30 μM gây độc đáng kể cho các tế bào sau 48 giờ. Hydroxychloroquine cho thấy độc tính đáng kể đối với các tế bào ở mức 100 μM sau 48 giờ. Với hơn 300 M, hầu hết các tế bào đã chết trong vòng 3 giờ.

So sánh nồng độ trong đó một nửa các tế bào cho thấy tác dụng gây độc tế bào ở 48 và 72 giờ cho thấy ở mức trên 300 μM của cả hai loại thuốc, cả tám dòng tế bào đều có dấu hiệu nhiễm độc nặng và nhanh. Các dòng tế bào tim, thận và ruột nhạy cảm nhất với chloroquine (và hai dòng đầu tiên với hydroxychloroquine cũng vậy), với nồng độ cần thiết để tạo ra độc tính ở một nửa số tế bào dưới 20 μM.

Độc tính tích lũy

CC50 giảm theo thời gian cho cả hai loại thuốc cho thấy độc tính là do tích lũy thuốc. Tuy nhiên, SI của hydroxychloroquine cao hơn so với chloroquine đối với hầu hết các loại tế bào.

Nồng độ mô tối đa

SI cho thấy phạm vi hoạt động an toàn của thuốc. Nồng độ hiệu quả mà hydroxychloroquine giết chết một nửa số hạt virut SARS-CoV-2 (EC50) thấp hơn so với chloroquine gần gấp tám lần, và CC50 cũng thấp hơn.

Các mô hình PBPK cho thấy điều gì sẽ xảy ra nếu các khóa học tiêu chuẩn của hai loại thuốc được đưa ra: hydroxychloroquine 600 mg hai lần một ngày trong một ngày tiếp theo 200 mg hai lần một ngày từ ngày 2 đến 5, hoặc chloroquine 500 mg hai lần một ngày trong bảy ngày. Nồng độ mô tối đa đã được tính toán.

Điều này cho thấy nồng độ chloroquine cao nhất là do sự tích lũy của thuốc trong gan và phổi, gấp 3 lần so với tim. Đối với hydroxychloroquine, nồng độ cao nhất là ở phổi chứ không phải ở gan, thận hoặc tim.

Họ cũng đã tính tỷ lệ nồng độ máng mô với CC50 (R TTCC) để so sánh nguy cơ độc tính của hai loại thuốc trong mỗi mô. Họ phát hiện ra rằng R TTCC cao 6-87 lần so với chloroquine hydroxychloroquine cho phổi, tim, thận, gan.

Nghiên cứu không đưa ra bất kỳ bằng chứng rõ ràng nào về việc chống lại việc sử dụng các thuốc này trong COVID-19 nhưng cho thấy rằng nó làm tăng giá trị cho nghiên cứu của họ trong các thử nghiệm lâm sàng và tiền lâm sàng.

Nguồn: sưu tầm

Xem thêm

Bệnh nhân tim mạch chuẩn bị gì COVID-19

Tác hại của chloroquine trong điều trị COVID-19

Thuốc Ibuprofen có thể ảnh hưởng đến sức khỏe gan


Add Comment