Chloroquine gây hại các tế bào như thế nào?
Sự lây lan của bệnh dịch đại dịch COVID-19 do Hội chứng hô hấp
cấp tính nghiêm trọng coronavirus 2 (SARS-CoV-2) gây ra đã đến gần như mọi quốc
gia trên thế giới, với hơn 3,11 triệu trường hợp và hơn 217.000 ca tử vong tính
đến ngày 29 tháng 4 năm 2020
Đặc điểm lâm sàng của COVID-19 nặng
Hầu hết bệnh nhân mắc bệnh nhẹ hoặc không có triệu chứng,
nhưng có khoảng 20% bệnh nhân mắc bệnh nặng hơn. Nhìn chung, bệnh hiểm nghèo hoặc
rất nặng xảy ra ở khoảng 5% bệnh nhân.
Những bệnh nhân này bị rối loạn nhịp tim, bệnh thận cấp
tính, phù phổi, sốc nhiễm trùng và hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS). Các cơ
quan quan trọng khác cũng bị ảnh hưởng ở một số bệnh nhân, chẳng hạn như tim,
thận, gan hoặc đường tiêu hóa, gây tổn thương đa cơ quan. Những cá nhân lớn tuổi
hoặc mắc bệnh tiềm ẩn có nguy cơ mắc bệnh nặng và tử vong.
Chloroquine và hydroxychloroquine hứa hẹn gì?
Trong trường hợp không có vắc-xin hoặc tác nhân trị liệu mới,
các loại thuốc cũ được phê duyệt đang được khám phá để kiểm tra xem chúng có thể
được tái sử dụng chống lại COVID-19 hay không. Các thí nghiệm cho thấy virus
SARS-CoV-2 bị ức chế bởi chloroquine chống sốt rét và dẫn xuất của nó,
hydroxychloroquine trong ống nghiệm. Cả hai loại thuốc này đã được sản xuất
thương mại để điều trị bệnh sốt rét trong nhiều thập kỷ. Hydroxychloroquine
cũng được sử dụng trong điều trị một số rối loạn tự miễn dịch như lupus ban đỏ
hệ thống (SLE).
Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy cả hai loại thuốc này hoạt động tốt hơn nhóm đối chứng trong việc kiểm soát viêm phổi và ngăn ngừa nó trở nên tồi tệ hơn, cải thiện các phát hiện về hình ảnh phổi, đẩy nhanh chuyển đổi huyết thanh và rút ngắn quá trình điều trị bệnh.
QC:
Các loại thuốc có thể hoạt động bằng cách ngăn chặn sự xâm
nhập của virus vào tế bào chủ, có thể ức chế quá trình glycosyl hóa và làm tăng
độ pH của endosome và lysosome. Các đặc tính ức chế miễn dịch của chúng cũng có
thể làm giảm cơn bão cytokine hiện được cho là có nhiều biểu hiện của COVID-19.
Hiểu độc tính của chúng
Các loại thuốc đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm
Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị khẩn cấp COVID-19. Tuy nhiên, mặc dù đã được
chứng minh về tính an toàn và hiệu quả, những loại thuốc này có thể có tác dụng
phụ nghiêm trọng như tiêu chảy, đau bụng và rối loạn nhịp tim, cũng như tổn
thương võng mạc. Một nghiên cứu cho thấy nguy cơ tổn thương gan và thận cao hơn
khi những thuốc này được sử dụng trong COVID-19.
Ngưỡng trên mức độc tính xảy ra, giới hạn về hiệu quả và tác
dụng phụ phải được hiểu rõ ràng để đạt được một chế độ dùng thuốc tối ưu, đặc
biệt là đối với các nhóm phụ có nguy cơ cao.
Việc nghiên cứu này đã được hoàn tất như thế nào?
Nghiên cứu hiện tại đã xem xét tám loại tế bào khác nhau
trong nuôi cấy, cụ thể là võng mạc, cơ tim, phổi, gan, thận, nội mạc và biểu mô
ruột. Chúng được ủ với chloroquine hoặc hydroxychloroquine với liều lượng
(0,017 đến 1000 μM) trong 72 giờ.
Thiết bị ủ có thể thực hiện hình ảnh dài hạn về sự thay đổi
của tế bào động, chụp ảnh cứ sau 3 giờ, và do đó thông báo cho các nhà điều tra
về mô hình tăng sinh tế bào.
Các nhà khoa học cũng tìm thấy chỉ số chọn lọc SI cho cả hai
loại thuốc cùng với nồng độ mô dự đoán bằng cách sử dụng mô hình dược động học
dựa trên sinh lý (PBPKM) cho từng cơ quan đích.
Kết quả cho thấy gì?
Nghiên cứu cho thấy hydroxychloroquine an toàn hơn đáng kể
so với chloroquine ở tim, gan, phổi và thận. Cloroquine ở mức trên 30 μM gây độc
đáng kể cho các tế bào sau 48 giờ. Hydroxychloroquine cho thấy độc tính đáng kể
đối với các tế bào ở mức 100 μM sau 48 giờ. Với hơn 300 M, hầu hết các tế bào
đã chết trong vòng 3 giờ.
So sánh nồng độ trong đó một nửa các tế bào cho thấy tác dụng
gây độc tế bào ở 48 và 72 giờ cho thấy ở mức trên 300 μM của cả hai loại thuốc,
cả tám dòng tế bào đều có dấu hiệu nhiễm độc nặng và nhanh. Các dòng tế bào
tim, thận và ruột nhạy cảm nhất với chloroquine (và hai dòng đầu tiên với
hydroxychloroquine cũng vậy), với nồng độ cần thiết để tạo ra độc tính ở một nửa
số tế bào dưới 20 μM.
Độc tính tích lũy
CC50 giảm theo thời gian cho cả hai loại thuốc cho thấy độc
tính là do tích lũy thuốc. Tuy nhiên, SI của hydroxychloroquine cao hơn so với
chloroquine đối với hầu hết các loại tế bào.
Nồng độ mô tối đa
SI cho thấy phạm vi hoạt động an toàn của thuốc. Nồng độ hiệu
quả mà hydroxychloroquine giết chết một nửa số hạt virut SARS-CoV-2 (EC50) thấp
hơn so với chloroquine gần gấp tám lần, và CC50 cũng thấp hơn.
Các mô hình PBPK cho thấy điều gì sẽ xảy ra nếu các khóa học
tiêu chuẩn của hai loại thuốc được đưa ra: hydroxychloroquine 600 mg hai lần một
ngày trong một ngày tiếp theo 200 mg hai lần một ngày từ ngày 2 đến 5, hoặc
chloroquine 500 mg hai lần một ngày trong bảy ngày. Nồng độ mô tối đa đã được
tính toán.
Điều này cho thấy nồng độ chloroquine cao nhất là do sự tích
lũy của thuốc trong gan và phổi, gấp 3 lần so với tim. Đối với
hydroxychloroquine, nồng độ cao nhất là ở phổi chứ không phải ở gan, thận hoặc
tim.
Họ cũng đã tính tỷ lệ nồng độ máng mô với CC50 (R TTCC) để
so sánh nguy cơ độc tính của hai loại thuốc trong mỗi mô. Họ phát hiện ra rằng
R TTCC cao 6-87 lần so với chloroquine hydroxychloroquine cho phổi, tim, thận,
gan.
Nghiên cứu không đưa ra bất kỳ bằng chứng rõ ràng nào về việc
chống lại việc sử dụng các thuốc này trong COVID-19 nhưng cho thấy rằng nó làm
tăng giá trị cho nghiên cứu của họ trong các thử nghiệm lâm sàng và tiền lâm
sàng.
Nguồn: sưu tầm
Xem thêm
Bệnh nhân tim mạch chuẩn bị gì COVID-19